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“免疫療法”治療腫瘤到底靠不靠譜? 它是騙人的嗎?

2017年2月24日     來源:人民日報      編輯:KangChangKun      繁體
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免疫療法,就是通過多種手段,調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)來治療疾病的一類方法,治療腫瘤是免疫療法最主要的應(yīng)用領(lǐng)域。

  說起免疫療法,一些人最先想到的就是去年的魏則西事件。這一事件一度讓免疫療法備受爭議,甚至被不少人貼上了“騙人”的標(biāo)簽。那么,免疫療法究竟是什么?用它來治療腫瘤到底靠不靠譜?國內(nèi)外的最新進(jìn)展怎樣?未來前景如何?記者就相關(guān)問題采訪了業(yè)內(nèi)的權(quán)威專家——清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長、免疫學(xué)研究所所長董晨教授和百濟(jì)神州生物技術(shù)有限公司資深藥物研發(fā)科學(xué)家李康博士,嘗試客觀呈現(xiàn)免疫療法的全貌。

“免疫療法”治療腫瘤到底靠不靠譜? 它是騙人的嗎?

  免疫療法是什么

  通過多種手段,調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)來治療疾病

  理解免疫療法,首先要弄清楚什么是免疫系統(tǒng)。人體的免疫系統(tǒng)主要由免疫器官(骨髓、脾臟、淋巴結(jié)、扁桃體等)、免疫細(xì)胞(淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、血小板等)以及免疫分子(補體、免疫球蛋白、干擾素、白細(xì)胞介素等)組成。免疫系統(tǒng)是人體最重要的“保衛(wèi)系統(tǒng)”,能夠識別和清除外來入侵的病原體、體內(nèi)發(fā)生突變的腫瘤細(xì)胞、衰老細(xì)胞和死亡細(xì)胞,并保持自身的穩(wěn)定。

  免疫系統(tǒng)能夠抵御多種疾病,在面對腫瘤時卻往往顯得無能為力,這是為什么呢?

  專家介紹,癌癥源自一個細(xì)胞。從一個正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋€腫瘤細(xì)胞要經(jīng)過一個多階段過程,通常是從癌前病變發(fā)展為惡性腫瘤。免疫系統(tǒng)為什么會對腫瘤細(xì)胞“網(wǎng)開一面”呢?這是因為腫瘤細(xì)胞也多來源于人體自身,免疫系統(tǒng)經(jīng)常誤認(rèn)為它們是“自己人”,而不會主動展開攻擊。此外,腫瘤細(xì)胞還會想方設(shè)法地逃避“監(jiān)視”。比如,為防止“誤傷”體內(nèi)的正常細(xì)胞,免疫系統(tǒng)自備了一套“剎車系統(tǒng)”,“狡猾”的腫瘤細(xì)胞就會悄悄地踩下這個“剎車”,麻痹免疫系統(tǒng)。

  免疫療法,就是通過多種手段,調(diào)節(jié)、激活人體的免疫系統(tǒng)來治療疾病的一類方法,治療腫瘤是免疫療法最主要的應(yīng)用領(lǐng)域。

  世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)表明,全球每年有880萬人死于癌癥,并呈迅勐增長態(tài)勢,全球的科學(xué)家們也在致力于各種抗癌療法的研究。近年來,免疫療法已成為腫瘤治療領(lǐng)域的焦點,一系列突破性的成果相繼出現(xiàn)。2013年美國《科學(xué)》雜志把腫瘤免疫治療選為當(dāng)年最大的科學(xué)突破,2015年又將腫瘤免疫聯(lián)合治療列為最值得關(guān)注的四項科學(xué)進(jìn)展之一。

  免疫療法如何工作

  或是把腫瘤細(xì)胞的特征“告訴”免疫細(xì)胞,或是阻止腫瘤細(xì)胞給免疫系統(tǒng)“踩剎車”

  那么,免疫療法具體是如何工作的?起到了什么作用?

  “‘狡猾’的腫瘤細(xì)胞靠‘偽裝’自己和抑制免疫系統(tǒng)蒙混過關(guān)。與之相對應(yīng),免疫療法從這兩個方面入手來對付腫瘤。”董晨說,免疫療法一是把腫瘤細(xì)胞的特征“告訴”免疫細(xì)胞,讓免疫系統(tǒng)識別、殺傷它們,二是阻止腫瘤細(xì)胞給免疫系統(tǒng)“踩剎車”,解除它們的抑制功能。前者的典型應(yīng)用是CAR—T(嵌合抗原受體T細(xì)胞)療法,后者的代表是免疫檢查點抑制劑,如PD—1(程序性細(xì)胞死亡1)抗體藥物。

  在免疫系統(tǒng)中,T淋巴細(xì)胞是對抗腫瘤的“主力軍”。早期研究發(fā)現(xiàn),免疫系統(tǒng)內(nèi)的一種有效成分白細(xì)胞介素2能夠促進(jìn)T細(xì)胞的生長,通過T細(xì)胞增殖來對抗腫瘤。后來,研究人員設(shè)想:為何不直接在體外培養(yǎng)免疫細(xì)胞,再將它們輸回到體內(nèi)去消滅腫瘤細(xì)胞呢?于是免疫細(xì)胞過繼回輸技術(shù)應(yīng)運而生。從LAK(淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞)療法、CIK(細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞)療法、過繼性T細(xì)胞療法到最新的CAR—T細(xì)胞療法都屬于這一類技術(shù)。

  但是,早期的LAK細(xì)胞療法和CIK細(xì)胞療法沒能解決的一個重要問題是,如何讓這些“外援”免疫細(xì)胞識別出腫瘤細(xì)胞?CAR—T療法針對這一問題,在免疫細(xì)胞體外培養(yǎng)的過程中,用基因改造的辦法,讓T細(xì)胞表達(dá)一些特異的腫瘤抗原受體,這就相當(dāng)于把腫瘤的特征“告訴”了T細(xì)胞,給T細(xì)胞裝上了“導(dǎo)航儀”,幫助它們找到腫瘤細(xì)胞。

  用更通俗的話來解釋,可以把CAR—T療法比作給人體注射癌癥疫苗。在體外大量增殖后,這些經(jīng)過改造的T細(xì)胞就會被注射回患者體內(nèi),進(jìn)而對表達(dá)這些抗原的癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊?!澳[瘤組織里的T細(xì)胞很多是針對腫瘤的。這些T細(xì)胞被回輸?shù)交颊唧w內(nèi),有比較好的治療效果。”董晨說,“現(xiàn)在這個技術(shù)方興未艾,在白血病治療中有顯著療效。”

  2015年,當(dāng)時僅1歲的英國女嬰蕾拉·理查茲接受了CAR—T細(xì)胞治療。她患有十分嚴(yán)重的白血病,在其他治療方式均告失敗后,醫(yī)生給她注射了5000萬個經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞,用以追蹤和殺死她體內(nèi)的癌細(xì)胞。最終,蕾拉的白血病“消失”了。雖然斷定蕾拉被完全治愈為時尚早,但醫(yī)生認(rèn)為,她的康復(fù)本身就是一個奇跡。在另外一項由美國安德森癌癥中心組織的研究中,采用過繼性T細(xì)胞療法后,50%以上的黑色素瘤病人有治療反應(yīng)。

  當(dāng)然,目前對于CAR—T細(xì)胞療法不能過于樂觀,還有很長的路要走。這一療法能否取得大幅進(jìn)步有兩個關(guān)鍵點,一是要突破幾十年未找到腫瘤特異性靶標(biāo)的難題,二是提高安全性、控制免疫過激反應(yīng)。

  正確看待免疫療法

  不能把DC—CIK療法等同于免疫療法,并因此而否定整個免疫療法

  免疫療法的第二個典型應(yīng)用,就是阻止腫瘤細(xì)胞給免疫系統(tǒng)“踩剎車”,通過免疫檢查點抑制劑來實現(xiàn),代表藥物是PD—1(程序性細(xì)胞死亡1)抗體藥物。目前美國食品藥品管理局已正式批準(zhǔn)數(shù)種PD—1單抗用于治療出現(xiàn)抗藥性和惡性轉(zhuǎn)移的三種晚期腫瘤:黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌(約占肺癌的80%)和腎癌。

  如何理解免疫細(xì)胞的“剎車系統(tǒng)”?專家解釋,免疫系統(tǒng)中的CD8 T細(xì)胞的重要功能是識別那些對身體可能有害的細(xì)胞。但是它在開始和攻擊的過程中始終反復(fù)進(jìn)行著復(fù)雜的程序性“確認(rèn)”,以確保殺死的細(xì)胞是癌細(xì)胞而不是健康細(xì)胞。簡言之,處于激活態(tài)的CD8 T細(xì)胞同時也表達(dá)一組能接收外界信號、進(jìn)行自我抑制的蛋白質(zhì)分子,免疫學(xué)家將這類蛋白分子取名為“免疫檢查點抑制受體”。

  “PD—1正是目前已知最重要的一種免疫檢查點抑制受體?!崩羁嫡f。PD—1單抗是針對PD—1的生物蛋白類藥物。它能特異結(jié)合PD—1受體,阻斷其接收來自PD—L1 (程序性細(xì)胞死亡受體—配體1)的信號。李康說:“一個CD8 T細(xì)胞可連續(xù)殺死數(shù)個癌細(xì)胞。部分具有記憶功能的CD8 T細(xì)胞可長期存活,再次遇到癌細(xì)胞,又可以馬上進(jìn)入激活狀態(tài)?!?/p>

  用PD—1抗體治療黑色素瘤,最廣為人知的案例莫過于對美國前總統(tǒng)吉米·卡特的治療。在對卡特腦部的四處腫瘤病灶進(jìn)行放射治療并切除10%肝臟組織、去除肝部病灶以后,醫(yī)生用PD—1抗體藥繼續(xù)進(jìn)行免疫治療。2016年3月,醫(yī)療組宣布已不再能找到癌細(xì)胞。

  李康認(rèn)為,PD—1單抗已在上述三種晚期惡性腫瘤的治療中占據(jù)了主要地位。預(yù)計隨著PD—1單抗在臨床試驗中進(jìn)一步的擴(kuò)展和推進(jìn),將會應(yīng)用到更多的瘤種治療上。

  值得關(guān)注的還有抗體聯(lián)用的“組合拳”。免疫檢查點抑制劑中,早先發(fā)現(xiàn)的CTLA4(細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4)抗體也有類似的功能。“CTLA4和PD—1抗體聯(lián)用,在黑色素瘤治療反應(yīng)和多年存活率方面,均遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于單一抗體?!倍空f。

  但專家同時表示,“是藥三分毒”,PD—1單抗藥的毒副作用包括肺炎、腸炎、甲狀腺功能異常等。

  “免疫療法目前存在一些爭議,主要在于一些人把概念搞錯了?!倍拷榻B,魏則西事件中使用的DC—CIK療法是早期免疫療法的一種,因為臨床試驗的效果不夠好,在國外并沒有大規(guī)模推廣?!鞍袲C—CIK療法等同于免疫療法,既不準(zhǔn)確,也是不負(fù)責(zé)任的?!睂<艺J(rèn)為,不能一葉障目,因為DC—CIK療法效果不佳而否定整個免疫療法。

  “免疫療法已經(jīng)看到了曙光?!倍勘硎荆霸谝恍┖谏亓龊土馨桶┗颊呱砩?,免疫療法已經(jīng)展現(xiàn)出了良好的效果,而且像接種疫苗一樣,能夠產(chǎn)生終身保護(hù)的機(jī)制。免疫療法可能是未來人類戰(zhàn)勝腫瘤的一個重要武器?!?/p>

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