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自閉癥不再無藥可救? 自閉癥潛在治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)

  • 2017年11月23日 FanTianQing來源:網(wǎng)易新聞 649 37
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研究報(bào)告顯示,自閉癥發(fā)生的一種新機(jī)制及潛在的治療靶點(diǎn)——一種泛素化連接酶UBE3A蛋白和維甲酸。使用小鼠進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,相關(guān)治療措施可有效緩解小鼠模型的自閉癥特征行為。

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自閉癥有藥可以了??詳情是怎樣的?

自閉癥無藥可治的局面或?qū)⒈恢袊茖W(xué)家改變。

近日,中國科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究員胡榮貴帶領(lǐng)的研究小組在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞研究》(Cell Research)發(fā)表論文,報(bào)告了自閉癥發(fā)生的一種新機(jī)制及潛在的治療靶點(diǎn)——一種泛素化連接酶UBE3A蛋白和維甲酸。使用小鼠進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,相關(guān)治療措施可有效緩解小鼠模型的自閉癥特征行為。

維甲酸是維生素A在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物之一。

該研究成果是否能用于緩解人類自閉癥患者的癥狀,如何進(jìn)行臨床應(yīng)用?

11月5日,胡榮貴告訴記者,論文發(fā)表的消息一出來,他就接到了很多自閉癥患者兒童的家長和藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)問詢的電子郵件。他帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)正在就相關(guān)治療靶點(diǎn)及治療方案申請(qǐng)臨床試驗(yàn),也已經(jīng)申請(qǐng)了相關(guān)專利。

一位論文審稿人表示,這是自閉癥研究領(lǐng)域近年來最重要的發(fā)現(xiàn)之一,其研究成果應(yīng)該盡快讓更多人知曉。

胡榮貴表示,除了上述治療靶點(diǎn),維甲酸合成通路中的一些蛋白或基因,也有望成為特定自閉癥亞型患者臨床干預(yù)或治療的分子靶標(biāo)。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),一些臨床中被批準(zhǔn)使用、認(rèn)為安全的藥物有可能增加胎兒或兒童罹患自閉癥的風(fēng)險(xiǎn),這或許是近年來自閉癥兒童患病率急劇上升的重要原因。他們目前正在進(jìn)行進(jìn)一步研究和核實(shí)。

但關(guān)于自閉癥的研究還有很多未解之謎。該研究只關(guān)注了1%-3%的遺傳型自閉癥患者,未來研究人員希望探究包括散發(fā)型在內(nèi)的自閉癥的發(fā)生機(jī)制。

該研究的合作者包括中南大學(xué)夏昆、郭輝教授,中科院神經(jīng)所徐華泰、熊志奇、仇子龍、于翔研究員,中科院生化細(xì)胞所阮康成、高大明研究員,上海精神衛(wèi)生中心崔東紅教授以及美國威斯康辛醫(yī)學(xué)院梅玲教授等。

1%-3%的自閉癥由UBE3A基因突變引起

自閉癥與同是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的阿爾茲海默?。ɡ夏晷园V呆)相比,一個(gè)是童年發(fā)病,一個(gè)是老年。人生的兩端,同樣讓家庭不堪重負(fù)。

自閉癥又被稱為“孤獨(dú)癥”,早至2歲時(shí)就可能被診斷出發(fā)病?;疾和y以與他人溝通,終生生活無法自理,社會(huì)生存能力差。

胡榮貴說,他對(duì)自閉癥的真正認(rèn)識(shí)開始于在深圳參加的一次自閉癥大會(huì)。此前,自閉癥對(duì)他來說,只是一種陌生的普通疾病。但在那次大會(huì)上,他不僅接觸到了研究人員,還發(fā)現(xiàn)有大量的公益組織、慈善機(jī)構(gòu)參會(huì),甚至有家長把患病的孩子也帶來了。家長們痛苦的講述,令他至今難忘。

16年前,胡榮貴還在美國做博士后研究時(shí),他就開始關(guān)注蛋白質(zhì)的泛素化研究領(lǐng)域。

泛素是細(xì)胞內(nèi)的一種小分子蛋白,它可以一個(gè)個(gè)前后連成一串,形成泛素鏈。對(duì)細(xì)胞來說,泛素鏈的出現(xiàn),只傳遞了一個(gè)信息:有垃圾要處理了。

當(dāng)UBE3A這樣的泛素化連接酶把泛素一個(gè)個(gè)地添加到某個(gè)蛋白上時(shí),這個(gè)蛋白離壽終正寢就不遠(yuǎn)了。它會(huì)被細(xì)胞里的其他分子機(jī)器拖到“垃圾站”,慢慢降解掉。細(xì)胞中這種蛋白的含量因此就減少了。

被UBE3A“加工”過的一個(gè)個(gè)泛素化蛋白,被研究者稱為UBE3A的底物。

UBE3A蛋白事實(shí)上是自閉癥研究領(lǐng)域的一個(gè)明星分子。它的基因位于人類第15號(hào)染色體的q11-q13位點(diǎn)上。

早在2001年,人們就發(fā)現(xiàn),如果一個(gè)人體內(nèi)的UBE3A基因發(fā)生“拷貝數(shù)增加”這一突變,那么,他可能會(huì)患自閉癥。這樣的病例占所有自閉癥患者病例數(shù)的1%-3%。

2011年,研究人員發(fā)現(xiàn),如果小鼠大腦中的UBE3A蛋白過量表達(dá),小鼠會(huì)出現(xiàn)自閉癥的特征行為。2015年,一篇發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》(Cell)的論文稱,UBE3A活性過高,會(huì)導(dǎo)致異常神經(jīng)突觸的形成。

但為什么UBE3A蛋白過量了,會(huì)導(dǎo)致自閉癥,人們一直沒找到答案。人們?cè)业経BE3A的很多底物蛋白,但在自閉癥干預(yù)、治療方面,它們沒能提供更有價(jià)值的提示。

胡榮貴帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為,UBE3A一定還有新的與自閉癥有關(guān)的底物蛋白。他們的研究工作開始于篩選UBE3A的底物蛋白。研究人員采用了酵母雙雜交(Y2H)的方法,從大量蛋白中鎖定了ALDH1A2蛋白。整個(gè)過程非常像是在釣魚。

小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)大腦維甲酸含量與自閉癥有關(guān)

而ALDH1A2蛋白是維生素A一步步轉(zhuǎn)化成維甲酸(視黃酸,RA)過程中最重要的酶之一。無論是UBE3A出了問題,還是ALDH1A2蛋白出了問題,最終影響的都可能是細(xì)胞中維甲酸的含量。在正常的細(xì)胞中,維甲酸的含量維持一種穩(wěn)態(tài)。

研究人員從合作者中南大學(xué)夏昆、郭輝教授那里獲得了UBE3A基因突變自閉癥患者的外周血等臨床病理樣本和遺傳信息。檢測(cè)后,他們發(fā)現(xiàn),這些患者細(xì)胞中的ALDH1A蛋白轉(zhuǎn)化維甲酸的活性的確比正常人更低。

研究人員使用小鼠進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),當(dāng)用抑制劑雙硫侖或遺傳手段,來降低小鼠大腦前額葉區(qū)域神經(jīng)元中維甲酸的含量時(shí),小鼠會(huì)出現(xiàn)自閉癥的特征行為。當(dāng)補(bǔ)償維甲酸時(shí),小鼠的自閉癥癥狀獲得緩解。

可以通過提高維甲酸的辦法,來緩解人類自閉癥的癥狀嗎?那么,通過什么樣的辦法來補(bǔ)充,每次補(bǔ)充多少,才不會(huì)中毒,同時(shí)又有效?

胡榮貴告訴記者,他們已經(jīng)申請(qǐng)了臨床試驗(yàn)。但在實(shí)驗(yàn)體系下完成的基礎(chǔ)研究成果,要用到人身上,用到臨床中,還需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)數(shù)據(jù)和慎重而充分的檢驗(yàn)。

維甲酸是維生素A在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物之一,也是維生素A在人體內(nèi)發(fā)揮作用的主要形式。人體無法合成維生素A,所以只能從食物中獲取,比如動(dòng)物肝臟或胡蘿卜素。胡蘿卜素在人體內(nèi)首先轉(zhuǎn)化成維生素A,即視黃醇。視黃醇隨后轉(zhuǎn)化成視黃醛,它對(duì)光線很敏感,在人眼睛中負(fù)責(zé)感光——此前,人們?cè)谘芯恳姑ぐY時(shí)發(fā)現(xiàn)了維生素A。隨后,視黃醛轉(zhuǎn)化成視黃酸,即維甲酸,在細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。比如神經(jīng)元的分化、大腦發(fā)育、神經(jīng)突觸的可塑性等。

目前,維甲酸被廣泛應(yīng)用在化妝品或皮炎等外用制劑上。在急性早幼粒白血病的治療中,砷化物(砒霜)與全反式維甲酸聯(lián)用。

胡榮貴表示,實(shí)際上,除了ALDH1A2蛋白,他們還篩選到了UBE3A的更多底物。這些底物與自閉癥或其他疾病有什么關(guān)聯(lián),他們正在研究中。此外,除了維甲酸、ALDH1A2蛋白和UBE3A,還可能存在其他的潛在靶點(diǎn)可以用于治療自閉癥。

胡榮貴還提醒,從美國的發(fā)病率數(shù)據(jù)來看,自閉癥兒童的發(fā)病率正在急劇上升。2009年的數(shù)據(jù)是 1/150,2012年是1/ 68,2014年是1/58,預(yù)計(jì)2020年會(huì)達(dá)到1/30。這樣飆升的發(fā)病率不可能僅僅是是遺傳因素造成的。除了診斷技術(shù)提高外,還有哪些因素造成了自閉癥發(fā)病率上升,比如孕婦吃的食物、藥物等,他們正在尋找答案。

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