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基因治療有望治愈多種疑難雜癥 基因治療何時普及?

  • 2017年12月4日 FanTianQing來源:新浪網(wǎng) 692 40
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基因治療的原理是什么?與常規(guī)治療方法相比有何不同?它是否預(yù)示著新醫(yī)學(xué)革命的到來?

醫(yī)療,基因治療,基因治療有望治愈多種疑難雜癥

什么是基因治療?基因治療有多強大?基因治療何時能普及?

日前國際學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表了一項研究成果:德國一名7歲的兒童因患有交界性大皰性表皮松解癥,導(dǎo)致全身80%的皮膚損傷丟失,在接受表皮干細胞基因治療以后,這名患兒重獲健康皮膚并出院,至今正常。在此項研究之前,交界性大皰性表皮松解癥尚無徹底的治療方法,超過40%的患者都活不到青少年時期??梢哉f,正是基因治療讓這名患兒奇跡般重獲新生。這不僅為更多患者帶來了希望,也讓基因治療再次引發(fā)廣泛關(guān)注。

基因治療通過基因操作達到治療疾病的目的,是一種根本性的治療策略

基因治療的原理是什么?與常規(guī)治療方法相比有何不同?它是否預(yù)示著新醫(yī)學(xué)革命的到來?

廣義地說,基因治療指通過基因操作達到治療疾病的目的,既包括基因治療,也包括基因編輯,以及反義核糖核酸和干擾小核糖核酸等方法;它既可以是對于體細胞的操作,也可以是對于生殖細胞和受精卵的改造。狹義而言,基因治療現(xiàn)階段是在體細胞基礎(chǔ)上通過載體將外源基因或基因片斷引入,以糾正或改善疾病狀態(tài),目前主要是針對單基因遺傳病和癌癥等。

基因治療主要包括體外和體內(nèi)兩種途徑。體外途徑指通過分離病人的靶細胞(目標(biāo)細胞),經(jīng)過體外培養(yǎng)、擴增和基因操作后,再將這些細胞輸回體內(nèi);體內(nèi)途徑則是將外源基因直接通過載體導(dǎo)入患者體內(nèi)。相比之下,體外途徑的技術(shù)難度較小,對于載體的要求較低,安全性較好,但需選擇合適的可移植細胞,且面臨如何長期保持移植細胞功效等問題;體內(nèi)途徑步驟少、操作簡單,然而載體和基因?qū)牒笥锌赡馨l(fā)生免疫排斥和反應(yīng),造成安全性隱患,因此技術(shù)難度高于前者。

同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院特聘教授高正良介紹說,作為一種根本性的治療策略,基因治療的目的是將治療性基因以一定的方式高效導(dǎo)入所需部位并表達,可以通過致病基因的功能替代、糾正、失活、缺陷或缺失基因的彌補,或者通過導(dǎo)入能增強人體疾病抵抗能力或具有治療作用的基因,來達到治療目的。

基因治療的概念最早可以追溯到1963年,分子生物學(xué)家喬舒亞?萊德伯格提出了基因交換和基因優(yōu)化的理念。1972年,生物學(xué)家西奧多?弗里德曼等人提出了基因治療是否可以用于人類疾病治療的設(shè)問。上世紀七八十年代,基因重組工程技術(shù)得到發(fā)展,病毒載體出現(xiàn),使基因治療的技術(shù)體系初步具備。隨后,分子生物學(xué)和細胞生物學(xué)迎來發(fā)展的黃金時期,人類也終于迎來了歷史上首例基因療法臨床試驗。雖然這一基因治療案例是否成功仍然備受爭議——接受治療的阿莎提?德席爾瓦至今仍需要經(jīng)常性地接受類似的治療,以確?;蛑委煹某掷m(xù)性,但這一案例在基因治療發(fā)展史上仍然具有里程碑意義。截至2000年,全世界大約有4000名患者參與了500多個基因治療的臨床試驗項目。然而,1999年的一次事件卻給基因治療蒙上了一層陰影。那年,18歲的美國男孩杰西?格爾辛格在參與基因治療項目并接受腺病毒載體注射的4天后,因多器官衰竭死亡。此后的調(diào)查發(fā)現(xiàn),格爾辛格很可能死于免疫系統(tǒng)對腺病毒載體的過度反應(yīng)。

高正良認為,基因治療的發(fā)展經(jīng)歷了螺旋式的前進過程。在遇挫—倒退—再前進的過程中,人們對基因治療的了解也越來越多。進入21世紀以來,基因治療開始逐漸走出困境,不斷有令人鼓舞的成功案例出現(xiàn)——2006年有了第一例成功的癌癥基因治療,2007年開始了眼病基因治療的嘗試……人類終于迎來了基因治療的春天。

基因治療技術(shù)在多種疾病的治療中展現(xiàn)出巨大潛力,過去一些束手無策的疾病有了治愈的希望

近年來,基因治療的新技術(shù)研發(fā)和相關(guān)臨床項目如雨后春筍般涌現(xiàn),多項基因治療藥物相繼在歐美獲得批準(zhǔn)上市,基因治療技術(shù)在多種疾病的治療中展現(xiàn)出了巨大潛力——

2015年,英國女嬰蕾拉?理查茲患有嚴重白血病,醫(yī)生為她注射了5000萬個經(jīng)過基因改造的T細胞,用來追蹤和殺死她體內(nèi)的癌細胞。其后,蕾拉的白血病消失了。雖然斷定蕾拉被完全治愈為時尚早,但醫(yī)生認為她的康復(fù)仍然是一個奇跡。

美國女孩伊芙琳患有I型嵴髓性肌萎縮癥,這是一種罕見的致死性遺傳病。該疾病主要是由于基因突變導(dǎo)致嵴髓前角細胞運動神經(jīng)元功能異常,造成肌肉萎縮和唿吸衰竭,絕大多數(shù)患兒活不到20個月。研究人員先在實驗室制備了一種攜帶能編碼正常運動神經(jīng)元生存蛋白基因的九型腺相關(guān)病毒,將其注射到伊芙琳的體內(nèi)。經(jīng)過治療,她不僅跨過了20個月的生死關(guān)口,健康狀況和運動能力也都得到顯著改善。

在一些科學(xué)實驗中,基因治療更是展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景:研究人員將一種新基因注入失明小鼠視網(wǎng)膜的細胞中,使其視力得到一定程度的恢復(fù),有望用于治療人類視網(wǎng)膜色素變性等眼疾;科學(xué)家用一種基因療法成功治愈了實驗鼠的哮喘,可望用于治療包括哮喘在內(nèi)的各種過敏癥狀;結(jié)合基因治療與干細胞技術(shù)開發(fā)出的一種新方法,可使嚴重受損的骨骼自行生長愈合……

我國的研究人員也在今年4月4日報告說,他們運用基因治療技術(shù),讓1型糖尿病小鼠體內(nèi)產(chǎn)生大量歐米茄—3脂肪酸,成功逆轉(zhuǎn)疾病進程,為治愈飽受1型糖尿病折磨的患者帶來了新希望。

基因治療的一大熱門領(lǐng)域是遺傳病,尤其是單基因遺傳病。據(jù)估計,大概有1萬種疾病由單個基因的突變引起,其中多數(shù)屬于遺傳病。而一直以來,95%以上的遺傳病都沒有有效的治療手段,更不要說根治。目前,科學(xué)家已針對血友病、地中海貧血、鐮狀細胞性貧血等多種遺傳病開展臨床前研究。

與單基因遺傳病同樣熱門的,是基因治療與免疫療法結(jié)合治療癌癥?;诨蛑委熂夹g(shù)改造的免疫細胞(CAR—T)療法,在血液腫瘤及個別實體瘤的治療中已取得良好效果。

華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李大力研究員指出,被稱為神奇“基因剪刀”的CRISPR基因編輯技術(shù),使過去很多束手無策的疾病有了治愈的希望?!耙訡RISPR技術(shù)為代表的基因編輯技術(shù)的出現(xiàn),能夠克服很多以前基因治療方法的弊端或無法實現(xiàn)的基因操作,給基因治療領(lǐng)域帶來了巨大的變化。我們就利用CRISPR技術(shù)修復(fù)了成年小鼠中的遺傳突變,在動物模型中一次性根治了血友病,這是傳統(tǒng)的基因治療方法難以實現(xiàn)的?!?/p>

“打個比方來說,好基因是‘好人’,壞基因是‘壞人’,過去的基因治療是把很多‘好人’輸送到身體里,在功能上去代替‘壞人’,基因編輯技術(shù)則能把‘壞人’變成‘好人’?!备哒冀忉屨f,當(dāng)“壞人”僅表現(xiàn)為功能缺失時,輸送“好人”就可以解決問題,但是當(dāng)“壞人”干了“壞事”以后,僅僅靠輸送“好人”還不夠,需要用基因編輯技術(shù)把“壞人”變成“好人”。

不過高正良指出,基因編輯技術(shù)雖然有很多明顯的優(yōu)勢,而且有望解決治療基因的可調(diào)控性和持續(xù)性表達等問題,在一定程度上能夠降低對基因治療載體的要求,但是這一新技術(shù)的應(yīng)用還有很多障礙,例如如何實現(xiàn)高效體內(nèi)基因輸送并防止?jié)撛诘拿摪行?yīng)等。

今后,基因治療還可能應(yīng)用于一些常見病,并有望在未來5到10年惠及大眾

放眼未來,基因治療的潛在障礙是什么?前景又將如何呢?

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院研究員谷峰認為,基因治療首先需要克服技術(shù)上的局限性。從目前來看,技術(shù)本身還不夠完美,仍有較大的提升空間。尤其是需要把基因編輯的“剪刀”做得更好,提高其效率,降低副作用,并把它“運送”到目標(biāo)的器官和細胞中去。

其次是疾病的多樣性和復(fù)雜性。高正良表示,目前成功上市和在臨床試驗中比較有希望的基因治療項目多是針對病因單一和疾病病理等相對清楚的單基因遺傳?。黄渌鼮閺?fù)雜、病因不清或多基因的疾病,會給基因治療方案的設(shè)計和載體的選擇帶來巨大的挑戰(zhàn)。

此外,還要考慮病人的個體性。高正良介紹,盡管是同一種疾病,不同年齡、性別、身體狀態(tài)、生活、運動和飲食習(xí)慣,甚至不同地區(qū)和經(jīng)濟條件的病人,對于治療的敏感性、對副反應(yīng)的耐受力等可能千差萬別。在精準(zhǔn)醫(yī)療時代,個體化是疾病診療過程中的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié),病人的個體性不僅對于治療的效果有重大影響,更關(guān)系著臨床試驗和治療的安全性。

李大力表示,除了可以用基因治療的方法摸索罕見病的治療手段,今后基因治療還可能應(yīng)用到一些常見病的治療中去,其適用面將更廣。

就目前而言,由于基因治療研發(fā)成本高昂,加上所需患者數(shù)量少,導(dǎo)致價格居高不下。比如,荷蘭一家制藥公司研發(fā)的一種治療脂蛋白脂酶缺乏的藥物,價格高達110萬歐元;最近獲批的針對白血病的CAR—T細胞療法,平均價格高達47.5萬美元。

高正良表示,作為目前最耀眼的“明星”療法之一,基因治療有望在未來5到10年走入尋常的醫(yī)療機構(gòu),惠及大眾。但是,要讓基因治療發(fā)揮更大效用、造福更多患者依然任重道遠,需要科研單位、制藥企業(yè)和臨床醫(yī)生共同努力。

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