拜耳醫(yī)藥保健北京工廠(chǎng)廠(chǎng)長(zhǎng)康本德博士告訴記者，拜耳耗資2.2億元人民幣的北京工廠(chǎng)擴(kuò)建工程剛剛完成。新北京工廠(chǎng)的整體面積比擴(kuò)建前增加了一倍，產(chǎn)量則為擴(kuò)建前的四倍。根據(jù)計(jì)劃，擴(kuò)建后的工廠(chǎng)將滿(mǎn)足到2010年時(shí)的產(chǎn)能要求，屆時(shí)，北京工廠(chǎng)將成為拜耳全球生產(chǎn)基地中最大的醫(yī)藥包裝工廠(chǎng)。

　　不僅是跨國(guó)企業(yè)更加重視在中國(guó)的生產(chǎn)，對(duì)于以生產(chǎn)仿制藥見(jiàn)長(zhǎng)的中國(guó)本土制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，目前也正面臨著一個(gè)將自己產(chǎn)品拓展到全球市場(chǎng)的重大機(jī)遇，但確保藥品質(zhì)量，跨越歐美GMP認(rèn)證門(mén)檻，成為中國(guó)企業(yè)能否把握住這次機(jī)遇的關(guān)鍵。

    知己知彼：我們差在認(rèn)知

　　想要跨越歐美GMP認(rèn)證門(mén)檻，首先要對(duì)歐美的GMP有充分的了解。

　　據(jù)東北某藥廠(chǎng)廠(chǎng)長(zhǎng)白育林介紹，比較中國(guó)GMP與美國(guó)cGMP的相關(guān)規(guī)定后人們不難發(fā)現(xiàn)，在藥品生產(chǎn)過(guò)程中的三要素——硬件系統(tǒng)、軟件系統(tǒng)和人員上，美國(guó)cGMP要比中國(guó)GMP簡(jiǎn)單，章節(jié)少；而對(duì)這三個(gè)要素的內(nèi)在要求上的差別則較大。我國(guó)GMP對(duì)硬件要求多，美國(guó)cGMP對(duì)軟件和人員的要求多。這是因?yàn)�，在FDA（美國(guó)食品藥品管理局）看來(lái)，從根本上來(lái)說(shuō)，藥品的生產(chǎn)質(zhì)量取決于操作者的操作，因此人員在cGMP管理中的角色比廠(chǎng)房設(shè)備更為重要。通讀中國(guó)和美國(guó)的GMP具體內(nèi)容后可以發(fā)現(xiàn)一個(gè)很有趣的現(xiàn)象：中國(guó)GMP對(duì)人員的任職資格（學(xué)歷水平）做出了詳細(xì)的規(guī)定，但對(duì)任職人員的職責(zé)卻很少約束；美國(guó)的GMP對(duì)人員的資格（受培訓(xùn)水平）規(guī)定簡(jiǎn)潔明了，對(duì)人員的職責(zé)規(guī)定嚴(yán)格細(xì)致，這樣的責(zé)任制度很大程度上保證了藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。從中、美GMP比較可以發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)不同點(diǎn)是，樣品的收集和檢驗(yàn)，特別是檢驗(yàn)，中國(guó)GMP只規(guī)定必要檢驗(yàn)的程序，而美國(guó)GMP則對(duì)所有的檢驗(yàn)步驟和方法都規(guī)定得非常詳盡，最大程度上避免了藥品在各個(gè)階段，特別是在原料藥階段的混淆和污染，從源頭上為提高藥品的質(zhì)量提供了保障。

　　業(yè)內(nèi)資深人士鄧先生告訴記者，相比美國(guó)、日本的GMP，歐盟的GMP更是有兩條獨(dú)特的規(guī)定：其一是企業(yè)要設(shè)置受權(quán)放行人員，這些人員經(jīng)政府資格認(rèn)定，并負(fù)有法律責(zé)任，其職責(zé)是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行把關(guān)——不但要檢查產(chǎn)品是否經(jīng)檢驗(yàn)合格，還要監(jiān)督生產(chǎn)過(guò)程是否符合GMP條件，如果放行人員沒(méi)有履行職責(zé)，放行了違規(guī)產(chǎn)品，政府可能對(duì)放行人員依法進(jìn)行處罰；其二是，企業(yè)在取得生產(chǎn)許可證后才能生產(chǎn)，在生產(chǎn)中不但要符合GMP的要求，還須遵守生產(chǎn)許可的相關(guān)規(guī)定。事實(shí)上，在我國(guó)生產(chǎn)許可證制度早已有之，而藥品生產(chǎn)質(zhì)量受權(quán)人制度則正在大力推行。

　　那么，中國(guó)本土企業(yè)如何申請(qǐng)國(guó)外GMP認(rèn)證呢？

　　據(jù)專(zhuān)門(mén)提供GMP咨詢(xún)服務(wù)的Gemro Services Ltd公司的張小姐介紹，以申請(qǐng)歐洲GMP認(rèn)證為例，首先中國(guó)生產(chǎn)企業(yè)需要有一個(gè)歐洲的合作伙伴，即代理人，能夠向歐洲相關(guān)部門(mén)遞交（藥品）上市許可(Marketing Authorization)的申請(qǐng)。代理人既可以是單純的貿(mào)易商，也可以是藥品生產(chǎn)企業(yè)。上市許可的申請(qǐng)是一個(gè)正式的程序，審批機(jī)構(gòu)將對(duì)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審查。根據(jù)產(chǎn)品的類(lèi)別、危急程度和重要性，現(xiàn)場(chǎng)審查可以在規(guī)定時(shí)限內(nèi)進(jìn)行，也可能推后較長(zhǎng)時(shí)間才進(jìn)行。此外，所申請(qǐng)的產(chǎn)品種類(lèi)，以及在哪一個(gè)歐盟成員國(guó)遞交申請(qǐng)，將影響現(xiàn)場(chǎng)檢查后是否會(huì)頒發(fā)正式的GMP證書(shū)，或者僅僅是出具列明檢查發(fā)現(xiàn)和缺陷的報(bào)告，所以，并不是每一家接受現(xiàn)場(chǎng)審查的中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)都有機(jī)會(huì)獲得GMP證書(shū)。對(duì)于中國(guó)本土企業(yè)而言，進(jìn)軍歐洲市場(chǎng)，最大的問(wèn)題仍是對(duì)于GMP的理解與歐洲不同。中國(guó)GMP特別注重最后的工藝步驟以及潔凈區(qū)技術(shù)；而西方GMP關(guān)注更多的則是對(duì)于整個(gè)生產(chǎn)工藝的全面理解、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和管理、CAPA（整改措施及預(yù)防措施）、變更控制系統(tǒng)和工藝驗(yàn)證。中國(guó)企業(yè)在各個(gè)技術(shù)細(xì)節(jié)，以及對(duì)所有工藝細(xì)節(jié)的理解上，通常都與歐盟的要求有差距。 

　　中國(guó)企業(yè)由于與歐美在GMP的認(rèn)識(shí)上存在比較大的差異，因此在申請(qǐng)國(guó)外GMP認(rèn)證時(shí)，找專(zhuān)業(yè)的咨詢(xún)公司尋求幫助是不錯(cuò)的選擇。這些公司能找出中國(guó)企業(yè)存在的基本問(wèn)題，并能充分地理解因這些基本問(wèn)題而產(chǎn)生的與西方GMP要求的差距，最終幫助其通過(guò)改進(jìn)而符合歐美GMP標(biāo)準(zhǔn)。

　　在了解了國(guó)外對(duì)于GMP認(rèn)證的要求后，企業(yè)還須更嚴(yán)格地約束自己的質(zhì)量控制流程。喬杰夫介紹說(shuō)，作為產(chǎn)品遍及全球的世界第二大非專(zhuān)利藥生產(chǎn)企業(yè)，山德士的經(jīng)驗(yàn)是，“藥品質(zhì)量和安全任何時(shí)候都是最硬的指標(biāo)”。無(wú)論山德士進(jìn)入哪個(gè)市場(chǎng)，都永遠(yuǎn)執(zhí)行諾華的標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合了歐盟、FDA、ICH(國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議)和世界衛(wèi)生組織的各家之長(zhǎng)，是硬要對(duì)自己“狠”一點(diǎn)的高標(biāo)準(zhǔn)，拿喬杰夫的話(huà)說(shuō)，“質(zhì)量零妥協(xié)”。據(jù)其介紹，在山德士，作為一個(gè)獨(dú)立的業(yè)務(wù)部門(mén)，質(zhì)量保證部直接向CEO匯報(bào)工作，以確保信息的準(zhǔn)確和可靠。一直以來(lái)，基于嚴(yán)格的質(zhì)量管理，山德士的至高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)享有國(guó)際聲譽(yù)。


　　風(fēng)險(xiǎn)管理：實(shí)為“檻”中核心

   中國(guó)企業(yè)如果想獲得國(guó)際GMP認(rèn)證，還有一個(gè)很重要的環(huán)節(jié)，就是須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。

　　Gemro公司的Masoumi seyed告訴記者，現(xiàn)今的FDA相關(guān)規(guī)定和歐洲藥政管理法規(guī)都強(qiáng)調(diào)建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)。實(shí)施并利用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的必要性已在藥品的安全生產(chǎn)和全球貿(mào)易中，特別是在那些希望將產(chǎn)品出口到美國(guó)和歐洲國(guó)家的企業(yè)中，得到了廣泛的認(rèn)可。如今中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)已成為西方國(guó)家的最重要的伙伴之一，因此應(yīng)該考慮把質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具作為制劑產(chǎn)品和原料藥出口到美國(guó)和歐洲的一項(xiàng)基本要求。

　　藥品行業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是對(duì)藥品質(zhì)量相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、交流和回顧的一個(gè)系統(tǒng)化的過(guò)程，貫穿藥品的整個(gè)生命周期。在GMP規(guī)范領(lǐng)域建立這一系統(tǒng)的目的，是避免任何可影響產(chǎn)品質(zhì)量的物理的、化學(xué)的、微生物的污染，同時(shí)也防止工藝參數(shù)與既定的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生偏差。工藝參數(shù)的偏差會(huì)影響工藝的可重復(fù)性，因此也會(huì)影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。產(chǎn)品由可靠的、可再現(xiàn)的工藝生產(chǎn)，符合既定的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和屬性，這些均為藥品獲得審批的前提條件。

　　具體來(lái)說(shuō)，藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有許多方法，諸如失效模式及影響分析、失效模式影響及危害性分析、故障樹(shù)分析、危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)、危害與可操作性分析等等。這些方法有不同的應(yīng)用領(lǐng)域，因此企業(yè)只有在明確風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目的后，才能選用這些方法。例如危害分析及關(guān)鍵控制點(diǎn)方法主要是為食品行業(yè)而制定的；而對(duì)于藥品GMP工藝而言，失效模式及影響分析是其最常用的方法。

　　那么，在藥品生產(chǎn)整個(gè)過(guò)程中，應(yīng)該對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行一次性評(píng)估，還是拆分成不同部分進(jìn)行評(píng)估呢？Masoumi seyed認(rèn)為，考慮到現(xiàn)今藥品生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性，應(yīng)將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估拆分為幾個(gè)部分進(jìn)行。例如，初期工藝研發(fā)（R&D）階段的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、生產(chǎn)廠(chǎng)房(即工程技術(shù))的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、清潔方法的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、IT系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等等。將風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分為幾個(gè)不同的“包裹”的好處在于，每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能夠在確定的時(shí)間內(nèi)，由獨(dú)立的人員完成（如進(jìn)行生產(chǎn)工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與進(jìn)行IT系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需專(zhuān)家不一樣）。此外，企業(yè)還可以進(jìn)行不同層次（深度和范圍）的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。因此，通常情況下，應(yīng)該先做一個(gè)簡(jiǎn)單的影響分析，用簡(jiǎn)單的方式來(lái)鑒別生產(chǎn)廠(chǎng)房中的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有直接的、間接的影響，或者沒(méi)有任何影響的部分。根據(jù)這一簡(jiǎn)單的預(yù)選擇結(jié)果，企業(yè)只需集中精力對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有直接影響和間接影響的系統(tǒng)進(jìn)行改進(jìn)，其風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工作量因此可相應(yīng)減少。

　　據(jù)石藥集團(tuán)質(zhì)量控制部楊憲麗介紹，前不久，由甫瀚公司委托獨(dú)立第三方進(jìn)行的一項(xiàng)名為“中國(guó)大陸風(fēng)險(xiǎn)氣壓計(jì)”的調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理現(xiàn)狀不容樂(lè)觀：風(fēng)險(xiǎn)承受能力與風(fēng)險(xiǎn)管理能力都處于較低水平。在這項(xiàng)調(diào)查中，只有9%的內(nèi)地上市公司高管表示，其公司在識(shí)別和管理所有潛在重大風(fēng)險(xiǎn)方面進(jìn)行得“非常有效”。這一比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于美國(guó)(53%)、英國(guó)(37%)以及中國(guó)香港(22%)等大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)的水平，這清楚地表明中國(guó)內(nèi)地企業(yè)在風(fēng)險(xiǎn)管理方面與世界的差距。

　　正確選擇到一個(gè)有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法能確保企業(yè)為患者提供高質(zhì)量的藥品。而企業(yè)成功地實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)、進(jìn)行工藝風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估則可避免大量不必要的驗(yàn)證工作，節(jié)省資源，降低運(yùn)行成本。事實(shí)上，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理是為了符合法規(guī)的要求，為審查做好準(zhǔn)備。審查官員關(guān)注的是被審查公司采取某些技術(shù)措施的原因。所以基于可靠的具有科學(xué)性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能幫助企業(yè)通過(guò)（管理機(jī)構(gòu)）審查。FDA這樣說(shuō)明其對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的認(rèn)可：“FDA的方案（21世紀(jì)）就是將關(guān)注的重點(diǎn)從復(fù)雜的廠(chǎng)房確認(rèn)和程序驗(yàn)證的一貫程序跳出，轉(zhuǎn)向作用關(guān)鍵且易于檢查的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估�！� 

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