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國產仿制藥“無人問津” 冷魔咒 什么時間才能打破?

  • 2018年7月10日 WuYaNan來源:科技日報 658 38
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最近,慢性粒細胞白血病再次走入大眾視野,將過去少為人知的抗癌救命藥推到了人們眼前。對于這一并不多見的病癥,有統(tǒng)計數據顯示,我國大陸地區(qū)慢性粒細胞白血病的發(fā)病率在成年人中不及十萬分之一。

最近,慢性粒細胞白血病再次走入大眾視野,將過去少為人知的抗癌救命藥推到了人們眼前。對于這一并不多見的病癥,有統(tǒng)計數據顯示,我國大陸地區(qū)慢性粒細胞白血病的發(fā)病率在成年人中不及十萬分之一。因此,不是每個人都能熟練地說出“格列衛(wèi)”“慢性粒細胞白血病”等專業(yè)名詞。有人感嘆“誰能保證自己一輩子不得病”,現實中原研藥專利保護的屏障到期消失后,人們依然面臨難以獲得平價抗癌藥品的問題。

國產仿制藥冷魔咒,

仿制藥沖擊原研藥 藥效是關鍵

進口藥太貴,一般家庭難以承受,而國產仿制藥研發(fā)走到哪了?

資料顯示,拿到批文的三款國產仿制藥價格約為1000元左右,每年使用費用約兩萬元。然而,費用僅為原研藥五分之一的國產仿制藥卻并未撼動原研藥的銷售統(tǒng)治地位。市場數據顯示,2016年甲磺酸伊馬替尼的銷售占比為:格列衛(wèi)80.29%、昕維10.97%、格尼可8.53%、諾利寧0.21%。

由于專利到期的斷崖式銷售額是制藥領域的常規(guī),卻沒有出現在中國。“沒人敢買”“沒人愿用”成為國產仿制藥的“魔咒”。而這并不是醫(yī)藥產業(yè)獨自面臨的問題,中國工程院院士杜祥琬此前就表示,對于中國落后的產業(yè)生產出來的產品,“如果永遠不用,就永遠不可能好用。創(chuàng)新產品從起步到成熟,需要在應用中不斷發(fā)展”。

不被信任除了起步晚、產業(yè)不完善之外,歷史舊賬也是影響因素之一。在過往的新藥審評審批中存在大量的造假現象。原CFDA藥品認證管理中心副主任、中國藥物臨床試驗機構聯盟秘書長曹彩曾表示,藥廠、醫(yī)生甚至受試者都有參與造假,確實有被批準的仿制藥并無藥效。

為此,2015年以來,原國家食品藥品監(jiān)督管理總局開展了系列核查工作,并于2016年3月開始推進仿制藥質量和療效一致性評價工作,通過對生物等效性試驗和臨床有效性試驗等臨床研究的再次推進將此前批準的仿制藥過一遍“篩子”,隨著越來越多的仿制藥通過一致性評價,以往原研藥單獨分組競標、定價體系穩(wěn)固的局面將不復存在。

相關部門近期發(fā)布的一致性評價品種名單顯示,國產仿制藥“昕維”成為首個通過一致性評價的伊馬替尼,在招標定價方面將享受到政策紅利。未能通過一致性評價的產品將退出公立醫(yī)療機構市場,通過一致性評價的藥品有望憑借優(yōu)質低價的優(yōu)勢搶占原研藥的市場份額。

需激發(fā)企業(yè)投入熱情 有“砝碼”才能談降價

盡管如此,仍有專家表示,國內藥企并不熱衷于生產高質量的仿制藥。談及原因,從事制藥產業(yè)十余年的夏赟表示,多方掣肘加之利潤吸引力不夠使得企業(yè)對投入較高的高質量仿制藥并不熱衷。

“讓新藥降價,首先必須降低藥品流通過程的各種稅收和隱形成本。”獲美國杜克大學癌癥生物學博士學位的癌癥科普學者李治中在其文章中表示,中國藥廠不少,但過去科研投入很少,賣產品拼的不是工藝技術,而是市場營銷。

讓市場營銷的投入轉為科研投入,增加國產藥的競爭實力,才是根本之道。李治中認為,“中國貝達藥業(yè)開發(fā)出肺癌EGFR靶向藥物??颂婺?凱美納)是很重要的事情。它的成功不僅吸引了大量高端海外制藥人才回來創(chuàng)業(yè),也直接給進口的易瑞沙等帶來了高質量的競爭,加快了這類靶向藥物的降價速度”。據《中國上市藥品目錄集》顯示,該藥2011年獲批,為中國首個靶向創(chuàng)新藥。因為凱美納,中國成為繼美、英之后擁有完全自主知識產權靶向抗癌藥的第三個國家。

2017年底,信達、百濟、君實等國內公司的PD-1抗體藥物與外企藥物同時被接受審評審批,這意味著如果外企的PD1藥貴得離譜,百姓還有別的選擇,藥品的價格談判也有了“砝碼”。

華大基因CEO尹燁表示,從知識產權的長期戰(zhàn)略看,中國不可能走印度的道路,而應實現核心技術自主可控,通過工具規(guī)?;圃?、普及精準檢測、積累大數據等手段,提升研發(fā)成功率,從財稅政策上大量補貼研發(fā)費用,利用中國的人口基數積極談判控費,避免讓精準醫(yī)學成為有錢人才用得起的醫(yī)學。


人工智能參與研發(fā) 可大幅降低成本

格列衛(wèi)是藥品作為商品時的名字,它的有效成分是甲磺酸伊馬替尼。這一有效化學成分的先導化合物是上世紀90年代來自俄勒岡健康與科學大學的研究人員和制藥公司的研究人員共同獲得的。

資料顯示,他們在篩選化合物時,針對的就是“慢性粒細胞白血病”這種疾病,因為它的致病機制在當時已經基本搞清楚了——是由于細胞核中第9號染色體長臂上的一部分,與第22號染色體長臂上的一部分進行了交換。

兩段染色體的“張冠李戴”,正巧把兩個關鍵基因“橫腰斬斷”,也就是說由于互換,兩個基因“嫁接”了,致使不正常基因編碼出的蛋白質在細胞生長、增殖、分化中起了“壞作用”——“病態(tài)”細胞中的絡氨酸激酶始終打開、無法調控關閉,血液中的粒細胞不受控制地大量產生,擠壓了正常造血細胞的生存空間。

在此基礎上,靶向藥“格列衛(wèi)”的開發(fā)正是瞄著“開關壞了”的絡氨酸激酶去的,經過反復篩選,科研團隊找到了一種化合物,它的化學鍵正好結合了酶的活性中心,抑制了酶的活性,阻止它發(fā)生作用,進而叫停了粒細胞的產生。因為錯誤的基因用藥后仍然存在,因此需要持續(xù)用藥,持續(xù)抑制不斷合成的錯誤蛋白發(fā)生作用。

格列衛(wèi)的“神”,即便是近些年被追捧的免疫治療也有遜色的地方。北京大學腫瘤醫(yī)院副主任醫(yī)師魯智豪博士此前在接受科技日報記者專訪時介紹:“大部分腫瘤,如肺癌、乳腺癌等的免疫治療有效率僅為10%—30%。而我國胃腸道腫瘤的免疫治療總體有效率僅約17.1%?!比欢?,格列衛(wèi)使“慢?!辈∪说奈迥晟媛侍岣叩?0%,且長期服用不產生抗藥性,也就是說,任憑癌細胞狡猾地突變也會被鉗制,這意味著該藥物結合抑制的正是致病突變蛋白的核心功能結構域。

目前,格列衛(wèi)已經被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于十種不同癌癥的治療。甚至還有報道稱,格列衛(wèi)對于糖尿病也有一定的療效。

這款“神藥”,從發(fā)現染色體變異到確定突變基因再到確定突變蛋白,進而篩選出小分子設計出藥物,通過安全性、有效性評價直到上市,這條完整的鏈條經歷了近50年。在國際上,由于發(fā)展成熟,新藥研發(fā)鏈條已經形成產業(yè)鏈,而我國由于起步晚、制度壁壘等原因,目前還沒有成規(guī)模的產業(yè)鏈條。

如今,人們有更好的方法設計新藥,例如,人工智能技術的引入可以將這個時間段成倍縮短。2012年諾貝爾化學獎得主、斯坦福大學結構生物學家Brian Kobilka表示,當人們從眾多小分子中測試其余蛋白質的相互作用效果時,可以引入人工智能手段,經過電腦初篩后,需要篩選的分子將從100萬個減少到10萬個。在實際應用中,人工智能初篩能夠幫助新藥研制的周期至少縮短一半。而從目標基因和蛋白入手的理性設計將更容易擁有無抗藥性等“神藥”特性,也很有希望能夠大大降低新藥開發(fā)的成本。



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