非編碼RNA也有功能：能調(diào)控免疫系統(tǒng)的“進(jìn)”與“退”

• 2018年5月8日 FanTianQing來源：新浪新聞 601 34
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《細(xì)胞》雜志近日刊登中國工程院院士曹雪濤團(tuán)隊的研究論文，他們發(fā)現(xiàn)一種全新非編碼RNA分子。該分子能夠調(diào)控免疫系統(tǒng)的“進(jìn)”與“退”，這是此前學(xué)術(shù)界從未認(rèn)識和證明的。

什么是RNA？RNA有什么用？

在人類基因組中95%的基因并不編碼蛋白質(zhì)，其他物種也有大量的非編碼基因。這些DNA不會被編碼成蛋白質(zhì)，卻又會轉(zhuǎn)錄出非編碼RNA，它們對生命活動起什么作用？是進(jìn)化的冗余還是神秘的緩存？

《細(xì)胞》雜志近日刊登中國工程院院士曹雪濤團(tuán)隊的研究論文，他們發(fā)現(xiàn)一種全新非編碼RNA分子。該分子能夠調(diào)控免疫系統(tǒng)的“進(jìn)”與“退”，這是此前學(xué)術(shù)界從未認(rèn)識和證明的。

“由于長鏈非編碼RNA（lncRNA）豐度低，業(yè)界對其功能爭議很大?！闭憬髮W(xué)生命科學(xué)研究院教授徐平龍在此前接受采訪時評價道，但此次發(fā)表的研究嚴(yán)謹(jǐn)?shù)罔b定了所發(fā)現(xiàn)的一種全新lncRNA是有功能的，即能夠進(jìn)行免疫調(diào)控，而曹雪濤院士正是這一機(jī)制的主要開拓者之一。

大海撈針 從浩淼細(xì)胞中層層篩選而出

細(xì)胞雖小，卻瀚如干坤。尋找一個不知道存不存在的RNA分子，如大海撈針。

到哪里找線索？病毒感染給了曹雪濤啟示。談到為什么會從病毒這個“敵人”的角度考慮。曹雪濤講道：“我們中國文化講，陰中有陽、陽中有陰，這是外國人很難理解的。這一哲理指導(dǎo)我們對免疫系統(tǒng)的理解就是，激活和抑制很可能會交融在一處，那么我們就從這個‘交融點’突破解題。”

既然體內(nèi)蛋白能夠識別外來的病毒RNA，能不能識別體內(nèi)自身RNA呢？

科學(xué)界大部分認(rèn)為不能?！懊庖呦到y(tǒng)擁有識別‘自我’‘非我’的能力，就好像邊境衛(wèi)士，對外來的侵害反應(yīng)敏感，對轄內(nèi)‘居民’熟視無睹?！辈苎菏繄F(tuán)隊成員之一、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所教授姜明紅說，“但是曹老師并不這么看，他說，究竟是不是熟視無睹，你要證明才行?！?/p>

在中國傳統(tǒng)哲理思想的指引下，曹雪濤鎖定了一個已知的關(guān)鍵蛋白——“RIG-I”，求證這個能與病毒RNA結(jié)合的蛋白，會不會和體內(nèi)自身的RNA分子結(jié)合。

RIG-I很像一個分子水平的“老鼠夾子”，2011年有科學(xué)家解析了這個蛋白的分子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)“老鼠（病毒RNA）”沒來的時候，夾子合著，兩頭的結(jié)構(gòu)域相互作用，蛋白處于“閉合”狀態(tài)；一旦“老鼠”來了，與夾子的一頭結(jié)合，另一頭就會“彈開”，蛋白遂處于激活狀態(tài)。而這樣的構(gòu)象變化，會引發(fā)細(xì)胞合成出關(guān)鍵的抗病毒分子——干擾素，干擾素分泌后被周圍細(xì)胞接受，引發(fā)抗病毒的“連鎖反應(yīng)”。

研究團(tuán)隊通過紫外加強(qiáng)RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀（UV-RIP）的方法，將“老鼠夾子”和它獵捕的“老鼠”同時從細(xì)胞中分離出來。隨后通過蛋白質(zhì)變性等方法，把“老鼠夾子”過濾掉，就獲得與RIG-I結(jié)合的所有RNA。

夾子“釣”上來的所有RNA中，有沒有未被發(fā)現(xiàn)的有功能的lncRNA呢？

將“撈針”的范圍鎖定夾子“釣”上來的RNA后，團(tuán)隊又通過設(shè)計對應(yīng)的干擾實驗繼續(xù)縮小范圍，即看究竟哪個RNA被封殺之后，免疫活動不再被抑制。功能篩選幫助團(tuán)隊鎖定了一批備選者并列出“排名”。排名靠前的RNA分子，且與特定信號通路相關(guān)的lnc-Lsm3b被鎖定，一個新的RNA分子從浩淼的小鼠巨噬細(xì)胞中經(jīng)過層層篩選被“打撈”上來，并獲得了確切的序列。

團(tuán)隊后續(xù)開展了多角度的證明工作，如通過干擾、敲除、過度表達(dá)等技術(shù)，反復(fù)證明lnc-Lsm3b能夠在病毒感染的細(xì)胞中，通過“分子誘餌”的方式鎖定RIG-I，使其不與病毒RNA結(jié)合。

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