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納米生物制藥技術(shù)現(xiàn)狀及其發(fā)展趨勢(shì)

納米藥物通常是指以合成/天然材料為載體,將藥物通過各種物理或者化學(xué)方法引入的體系,也可以是直接將原料藥物加工制成的納米藥物晶體。前者又稱為納米給藥體系,是本文關(guān)注的重點(diǎn)。根據(jù)結(jié)構(gòu)和組成不同,納米藥物可以分為納米粒、納米球、納米囊、納米脂質(zhì)體和聚合物膠束等。不同于大部分常規(guī)藥物,納米藥物的生物活性與載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能密切相關(guān)。一方面,可以通過研發(fā)各種化學(xué)和工藝方法提高載體的性能以提高納米藥物的療效;另一方面,利用這一特性,結(jié)合納米尺寸固有表面效應(yīng)和小尺寸效應(yīng),賦予納米藥物許多常規(guī)藥物不具備的優(yōu)點(diǎn)。

(1)增加藥物的穩(wěn)定性,提高生物利用度。納米藥物可以解決口服易水解藥物的給藥途徑,使原本只能注射的藥物可以直接口服而不破壞療效,提高了藥物的生物利用率,蛋白質(zhì)、多肽及疫苗這類大分子藥物,口服后易被胃酸破壞,且在腸道中很容易發(fā)生蛋白水解,故難以透過腸壁被機(jī)體吸收,現(xiàn)在多采用注射給藥,但這常常使病人產(chǎn)生不適,且費(fèi)用高昂。張磊等采用逆向蒸發(fā)-超聲法制備了胰島素納米脂質(zhì)體,將胰島素以脂質(zhì)體作載體給藥促進(jìn)胰島素小腸吸收,對(duì)胰島素活性有一定的保護(hù)作用。

(2)可以實(shí)現(xiàn)靶向和定位釋藥,減少藥物的毒副作用。納米藥物在癌癥的治療中具有巨大的應(yīng)用前景。正常組織中的微血管內(nèi)皮間隙致密、結(jié)構(gòu)完整,納米藥物不易透過血管壁,而實(shí)體瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結(jié)構(gòu)完整性差,淋巴回流缺失,造成納米藥物滯留在腫瘤內(nèi)。這種現(xiàn)象被稱作實(shí)體瘤組織的高通透性和滯留效應(yīng),簡(jiǎn)稱EPR效應(yīng)。

EPR效應(yīng)促進(jìn)了納米藥物對(duì)腫瘤組織的被動(dòng)靶向性,從而增加藥效并減少系統(tǒng)副作用。迄今為止,大部分用于臨床研究并且取得明顯效果的納米藥物是基于EPR效應(yīng)。

納米藥物的最終目的是實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向治療(生物導(dǎo)彈)?,F(xiàn)在研究的熱點(diǎn)是利用抗體-抗原和配體-受體結(jié)合的特異性來修飾納米藥物。阿霉素作為一種常用抗腫瘤藥物因其較大的心臟毒性和骨髓抑制作用而使其應(yīng)用受到限制。為減輕這種毒副作用,Suzuki[7]等用抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TER)單抗與脂質(zhì)體偶聯(lián),制備出可靶向富含TER細(xì)胞的免疫脂質(zhì)體包裹阿霉素。結(jié)果表明,這種脂質(zhì)體能促進(jìn)阿霉素進(jìn)入人白血病K562細(xì)胞內(nèi),大大提高阿霉素對(duì)K562細(xì)胞的作用。

(3)控制釋放給藥,延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間??刂漆尫沤o藥系統(tǒng)(CRDDS)是指通過物理、化學(xué)等方法改變制劑結(jié)構(gòu),使藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)主動(dòng)按某一速度從制劑中恒速釋放于作用器官或特定靶組織,并使藥物濃度較長(zhǎng)時(shí)間維持在有效濃度內(nèi)的一類制劑。藥物控釋可以延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的半衰期,解決因藥物半衰期短而需每天重復(fù)多次給藥的麻煩;納米藥物要實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間,可通過表面修飾來改變微粒的表面性質(zhì),以達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的效果:一般而言,增大納米粒的表面親水性、采用非離子表面活性劑、增大表面吸附層厚度等方法可延長(zhǎng)納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間。比如采用熱融分散技術(shù)制備的喜樹堿固體脂質(zhì)納米粒因其表面吸附有Poloxamer188表面活性劑,使其親水性增加,在血液循環(huán)中滯留時(shí)間延長(zhǎng),喜樹堿脂質(zhì)納米粒在體內(nèi)的半衰期顯著長(zhǎng)于游離藥物溶液。

(4)可穿過生物屏障。機(jī)體有許多天然的生物屏障保護(hù)著機(jī)體不受損害,但這些屏障的存在也給一些病變的治療帶來困難。許多藥物,尤其是RNA和DNA的遺傳藥物,往往是帶電荷的分子,可以被細(xì)胞膜所阻斷,這就需要一種特殊納米顆粒來運(yùn)輸這些特殊的藥物至細(xì)胞核或細(xì)胞器中發(fā)揮作用,比如細(xì)胞穿透肽修飾過的納米藥物。

(5)基因藥物輸送的媒介。納米基因載體在安全性、基因保護(hù)和靶向性修飾上具有優(yōu)勢(shì),納米顆?;蜉d體是一種非病毒載體,將DNA、RNA等基因治療分子包裹在載體之中或鍵合吸附在其表面。

載體表面可以用特異性的靶向分子修飾來提高靶向性,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)安全有效的靶向性基因治療。自組裝DNA納米結(jié)構(gòu)智能藥物輸送載體已成為一種具有精確結(jié)構(gòu)的納米生物材料。目前研究熱點(diǎn)是開發(fā)智能的通用載體和靶向藥物,加強(qiáng)納米基因載體在體內(nèi)的轉(zhuǎn)染效率,是其在臨床應(yīng)用上的突破點(diǎn)。

迄今為止,用于納米藥物輸送的載體主要是聚合物,因?yàn)榫酆衔镏饕幸韵聝?yōu)點(diǎn):分子量大,由于EPR效應(yīng),作為載體能使藥物在病灶部位停留較長(zhǎng)時(shí)間,延長(zhǎng)療效。可通過調(diào)節(jié)聚合物物理化學(xué)性能和自身降解而達(dá)到緩釋或控釋藥物的目的。易功能化,可把一些具有靶向作用或控釋功能的組分鍵合在聚合物粒子表面??烧{(diào)控的生物降解性,避免藥物釋放后聚合物載體材料在人體器官聚積,產(chǎn)生毒副作用。

(1)聚合物鍵合藥物。聚合物鍵合藥物又稱為聚合物前藥,它們的生物活性取決于鍵合的小分子藥物是否能夠在病變區(qū)被及時(shí)釋放出來。傳統(tǒng)的小分子化療藥物在給藥過程中遇到許多問題,如在水中溶解性和穩(wěn)定性較差、體內(nèi)迅速清除、毒副作用大等。聚合物鍵合藥物采用化學(xué)橋聯(lián)穩(wěn)定藥物分子,將小分子藥物以可降解的化學(xué)鍵鍵合到聚合物骨架上,可以有效避免納米顆粒在體內(nèi)循環(huán)過程中不必要的藥物泄露,而通過不同的化學(xué)鍵的選擇,特別是那些對(duì)病變局部環(huán)境敏感的化學(xué)鍵,比如pH和酶敏感化學(xué)鍵,可以實(shí)現(xiàn)在腫瘤組織或腫瘤細(xì)胞內(nèi)的可控釋放,這使得其相對(duì)于通過物理相互作用包載型的納米藥物更加具有優(yōu)勢(shì)。常見的聚合物骨架包括聚乙二醇(PEG)、聚谷氨酸(PGA)、聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)。Duncan等研發(fā)了一系列HPMA抗腫瘤鍵合藥物,目前正在進(jìn)行臨床I、II期研究?;熕幬锸且訥ly-Phe-Leu-Gly鍵合到聚合物骨架上。通過細(xì)胞內(nèi)溶酶體的酶解作用,鍵合的抗腫瘤藥物可以被有效地釋放出來,達(dá)到了細(xì)胞內(nèi)給藥的要求,再比如將galactose鍵合到聚合物骨架上可以有效地增加這些納米藥物的肝靶向性。

(2)聚合物-蛋白質(zhì)結(jié)合體:聚乙二醇和多糖經(jīng)常用于制備蛋白質(zhì)高分子共價(jià)結(jié)合體。獲FDA批準(zhǔn)可在臨床上使用的聚合物-蛋白質(zhì)結(jié)合體大多數(shù)是由聚乙二醇制備的(PEGylation)。PEGylation可增加蛋白質(zhì)的水溶性和穩(wěn)定性,又可降低其相應(yīng)的免疫原和抗原性,從而延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)半衰期,如羅氏公司生產(chǎn)的PEGasys(PeginterferonAlfa-2a)可以使干擾素在血清中的半衰期提高50-70倍,高分子蛋白質(zhì)結(jié)合體的制備方法有:帶有功能基團(tuán)的高分子鏈與蛋白質(zhì)活性部位直接連接;將與蛋白質(zhì)具有特異結(jié)合作用的分子首先與高分子以共價(jià)鍵結(jié)合,而后實(shí)現(xiàn)高分子與蛋白質(zhì)的特異性結(jié)合。目前關(guān)注的熱點(diǎn)之一是對(duì)于具有治療作用的蛋白質(zhì)和催化功能的酶等生物特異性蛋白質(zhì),與高分子結(jié)合后如何保持其生物功能的問題。

(3)RNA納米顆粒:在藥物開發(fā)史上,化學(xué)藥物和蛋白質(zhì)藥物已出現(xiàn),RNA藥物或以RNA為目標(biāo)的藥物將是藥物開發(fā)的第三個(gè)里程碑。RNA是由腺嘌呤(A)、尿嘧啶(U)、鳥嘌呤(G)和胞嘧啶(C)構(gòu)成的一種核糖核酸高分子.與Watson-Crick的DNA堿基配對(duì)(A-T,G-C)的雙螺旋鏈的結(jié)構(gòu)不同,RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)里經(jīng)常出現(xiàn)一些非傳統(tǒng)的堿基配對(duì)如環(huán)環(huán)相互作用。通過底端向上的“自組裝”技術(shù),包括模板法和非模板法,RNA分子可以構(gòu)建種類繁多的和具有生物功能的納米結(jié)構(gòu)。RNA納米治療劑的獨(dú)特之處在于,其支架、配體和治療劑都是由RNA組成,由于其均勻的納米級(jí)尺寸、良好的生物相容性、低毒性和目標(biāo)特異性,使其有利于在活的機(jī)體內(nèi)應(yīng)用而不會(huì)在正常器官內(nèi)積累,為癌癥的治療提供了參考意見。

郭培宣等人于1986年構(gòu)建phi29DNA組裝馬達(dá),是至今所能構(gòu)建最強(qiáng)大的生物馬達(dá)。1987年郭等人報(bào)道了phi29噬菌體中由pRNA(packagingribonucleicacid,簡(jiǎn)稱pRNA)驅(qū)動(dòng)的納米馬達(dá)。該納米馬達(dá)的功能是包裹DNA并將DNA運(yùn)送到病毒衣殼中,ATP為這種RNA馬達(dá)提供能量。隨后,郭的研究團(tuán)隊(duì)證明pRNA分子可以經(jīng)過改造構(gòu)建成二聚體、三聚體和六聚體的納米顆粒,從而開創(chuàng)了RNA納米技術(shù),利用此技術(shù),該團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一系列多功能RNA納米治療劑,可用于靶向治療腫瘤,且不會(huì)損傷正常組織。例如,利用重新改變結(jié)構(gòu)的RNA片段攜帶多達(dá)4個(gè)治療和診斷模塊構(gòu)建出了超穩(wěn)定的X形RNA納米顆粒。這些RNA納米顆??杉{入沉默基因的小干擾RNA,調(diào)控基因表達(dá)的micro-RNA,靶向癌細(xì)胞的核酸適體,或是能夠催化化學(xué)反應(yīng)的核酶。

(4)固體聚合物納米粒子。其制備方法包括單體聚合成聚合物納米粒子和聚合物后分散自組裝形成固體納米粒子。常見聚合物載體有聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸),以及天然大分子如殼聚糖和白蛋白等。藥物通過物理吸附或化學(xué)鍵合方法引入載體。Abraxane是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的聚合納米粒子藥物,用于乳腺癌、肺癌和胰腺癌的治療,由白蛋白納米粒子和鍵合的paclitaxel組成,尺寸約130nm,聚合納米粒子作為藥物載體除需具備生物相容性和生物降解性之外,單分散性要好。將納米粒子表面接枝PEG可有效增強(qiáng)分散性和在體內(nèi)的循環(huán)穩(wěn)定性。此外,研發(fā)多功能納米粒子以便提高靶向性也是當(dāng)今研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

(5)聚合物納米膠束。常見小分子表面活性劑形成的膠束穩(wěn)定性較差,不適于藥物運(yùn)輸。而聚合物納米膠束,具有載藥量高、載藥范圍廣、穩(wěn)定性好,體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn),常用于難溶性藥物、大分子藥物及基因治療藥物的載體,還可實(shí)現(xiàn)靶向給藥,具有廣泛的應(yīng)用前景。聚合物納米膠束通常是由具有親水部分和疏水部分的兩親嵌段共聚物在水中自組裝形成的納米級(jí)大小的核-殼型膠束,尺寸大約20-100nm.其中親水部分多由PEG組成,疏水部分多由聚乳酸、聚環(huán)氧丙烷、聚氨基酸組成。

目前至少有6種聚合物納米膠束抗腫瘤藥物進(jìn)行臨床研究。

納米藥物是具有巨大發(fā)展前景的新型藥物,其在醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展必將引起疾病診斷和治療的革命。

目前,納米醫(yī)藥技術(shù)的基礎(chǔ)理論及納米藥物的制備工藝等還很不完善?;A(chǔ)理論方面,人們對(duì)納米藥物在體內(nèi)的行為,包括組織分布、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效,以及它們與載體的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能之間的相互關(guān)系,都缺乏深入和系統(tǒng)的研究;從制備工藝來講,制備工藝要求操作方便、成本低、易于工業(yè)化放大生產(chǎn),產(chǎn)品性能要穩(wěn)定。因此,納米技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域中的研究還需做大量的工作。其未來發(fā)展方向是增強(qiáng)載藥量、提高靶向作用及控釋能力、降低超敏反應(yīng)。

納米生物技術(shù)的發(fā)展具有很大的發(fā)展?jié)摿?,將?duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)產(chǎn)生深刻影響,給臨床治療及診斷技術(shù)研究提供很大的創(chuàng)新機(jī)遇和市場(chǎng)前景。在臨床上能夠設(shè)計(jì)出具有良好生物相容性、靶向性更好的納米藥物、仿生材料和人造器官;設(shè)計(jì)出集體內(nèi)診斷和治療為一體的納米微粒是其發(fā)展方向。在診斷學(xué)上設(shè)計(jì)出靈敏度更高、響應(yīng)性更好的臨床診斷試劑,將為疾病的提前預(yù)防和治療提供寶貴的依據(jù)。針對(duì)患者之間的異質(zhì)性,納米臨床醫(yī)學(xué)和分子生物標(biāo)記物相結(jié)合的個(gè)性化醫(yī)療會(huì)確保很大的療效和安全性。

欲了解更多行業(yè)的未來發(fā)展前景,可以點(diǎn)擊查看中研普華產(chǎn)業(yè)院研究報(bào)告《2023-2028年中國(guó)生物制藥行業(yè)發(fā)展前景及投資戰(zhàn)略分析報(bào)告》。


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