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多肽藥物蓬勃發(fā)展, CDMO需求上升

  • 2023年8月16日 來源:中研網(wǎng) 839 51
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多肽藥物介于小分子和蛋白質(zhì)之間,具有獨特的差異化優(yōu)勢;在GLP-1類藥物的催化下下游市場規(guī)模加速擴大,同時多肽藥物在代謝、腫瘤和心血管領(lǐng)域應(yīng)用也在不斷拓展。多肽藥物合成生產(chǎn)在工業(yè)上以化學(xué)合成法為主,生物合成并重;工藝路線復(fù)雜、生產(chǎn)成本控制難度大、質(zhì)量控制C

多肽可以被視為“較小的蛋白質(zhì)”。多肽是由多個氨基酸通過肽鍵連接而形成的一類化合物,通常由10~100個氨基酸分子組成,連接方式與蛋白質(zhì)相同,相對分子質(zhì)量低于10000。多肽和蛋白質(zhì)雖然是由氨基酸相連形成的線性分子,但天然蛋白質(zhì)和較為復(fù)雜的多肽分子通常都具有獨特的空間結(jié)構(gòu)。多肽藥物是多肽在醫(yī)藥領(lǐng)域的具體應(yīng)用。具有高活性、低劑量、低毒性等特點。多肽藥物的分子大小介于小分子化藥和大分子蛋白質(zhì)藥物之間,相對于小分子化藥,多肽藥物具有更高的活性和更強的選擇性;相對于蛋白質(zhì)藥物,多肽藥物具有免疫原性低、純度高、生產(chǎn)成本較低等優(yōu)勢。但同時多肽藥物也具有膜滲透性低和體內(nèi)穩(wěn)定性較差兩個固有缺點。

1960年之前探索期:從1922年發(fā)現(xiàn)并提取胰島素應(yīng)用于糖尿病治療到1954年首次體外化學(xué)合成催產(chǎn)素,人們對多肽藥物的認(rèn)識和理解在逐漸進步。

1960-2000年快速發(fā)展期:1963年多肽固相合成技術(shù)的出現(xiàn)帶來了多肽有機合成上的一次革命,20世紀(jì)80年代的重組技術(shù)和噬菌體展示技術(shù)的發(fā)明使生產(chǎn)更大分子的多肽藥物和靶向篩選具有特定功能的多肽類藥物成為可能。
2000年技術(shù)成熟之后爆發(fā)期:天然多肽不斷豐富,來自毒液中的多肽組學(xué)以及新的化學(xué)修飾方法都在推進新型多肽藥物的發(fā)現(xiàn)。近幾年來,多功能肽、約束肽、偶聯(lián)肽、口服肽以及長效化、遞送系統(tǒng)等新興技術(shù)的出現(xiàn),大大推動了多肽藥物領(lǐng)域的發(fā)展。

“毒液組學(xué)”和各種“展示技術(shù)”是發(fā)現(xiàn)治療性先導(dǎo)多肽物的關(guān)鍵技術(shù)。多肽藥物主要來源于人體內(nèi)源性多肽或其他生物的外源性多肽。如何從復(fù)雜天然生物體系中篩選出具有特定生物學(xué)活性的多肽,是天然活性多肽發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的關(guān)鍵,隨著計算機技術(shù)的發(fā)展,人們逐漸開始利用人工智能方法來挖掘具有生物活性的多肽。

對已知序列及功能的多肽,往往需要化學(xué)方法進行修飾改造,以提高其穩(wěn)定性和藥效。一類改造是針對肽鏈骨架的改造,包括非天然氨基酸修飾、偽肽化策略、逆肽策略、環(huán)化策略、末端結(jié)構(gòu)修飾、α-螺旋訂固化及綴合肽等;另一類是在多肽骨架不變的基礎(chǔ)上,引入其他基團進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化和性能改造,包括高級脂肪酸修飾、聚乙二醇修飾、蛋白融合策略(包括Fc-融合蛋白/Peptibody)、膽固醇修飾、使用二硫鍵模擬物等。

多肽是生物體內(nèi)重要的活性分子,參與和調(diào)控細(xì)胞的增殖、生長、分化、代謝和凋亡等重要的生理過程。多肽類藥物目前在腫瘤、糖尿病、心血管疾病等領(lǐng)域已經(jīng)展示出顯著的療效。

抗腫瘤是目前多肽藥物的主要應(yīng)用場景。在已上市多肽藥物中,占比前三的領(lǐng)域依次是腫瘤(30%)、消化道(14%)以及糖尿病(13%)。對于某些傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的慢性病,多肽藥物具有較大競爭優(yōu)勢,在免疫、糖尿病、骨科、腫瘤及缺乏治療手段的罕見病等方面得到廣泛應(yīng)用。

多肽在腫瘤診療領(lǐng)域備受關(guān)注。因其體積小、親和力高、易修飾、免疫原性低等特點,腫瘤靶向肽相比抗體具有更高的腫瘤/組織滲透率,可用于成像、癌癥診斷和靶向藥物遞送。用于靶向遞送藥物的肽分為三類:腫瘤歸巢肽(THP)、靶向異常細(xì)胞內(nèi)信號通路的肽(CTP)和細(xì)胞穿模肽(CPP)。

多肽在腫瘤治療中應(yīng)用廣泛。多肽通過四種主要方式應(yīng)用于腫瘤治療:1)使用放射性同位素、染料或其他報道的分子標(biāo)記肽作為腫瘤診斷和成像的探針;2)使用肽偶聯(lián)納米材料進行腫瘤治療;3)使用肽疫苗激活免疫系統(tǒng)進行預(yù)防;4)單獨使用肽作為靶向藥物。目前只有米法莫肽及卡非佐米分別獲批用于骨肉瘤及多發(fā)性骨髓瘤。

多肽偶聯(lián)藥物(Peptide-DrugConjugate,PDC)有望成為繼小分子靶向藥、單克隆抗體、ADC之后的下一代靶向抗腫瘤藥。PDC由靶向肽、細(xì)胞毒性藥物和連接子三部分構(gòu)成,相比于目前ADC藥物,PDC藥物具有分子量小、腫瘤穿透性強、免疫原性低以及利用固相合成法可大規(guī)模合成、生產(chǎn)成本較低、相對較好的藥代動力學(xué)等特點。

目前只有兩種PDC獲FDA批準(zhǔn):Melflufen和Lu-dotatate。Melflufen與地塞米松聯(lián)合被批準(zhǔn)用于治療重度復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/RMM)患者,但因安全性問題被撤回;177Lu-dotatate于2018年被批準(zhǔn)用于治療胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NETs)。

靶向RAAS是控制心血管疾病的理想策略。高血壓被認(rèn)為是由腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的高活性以及鈉滯留引起的。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)在RAAS中的作用是將血管緊張素I裂解成血管緊張素II,收縮血管并間接升高血壓;而ACE2將血管緊張素II水解成血管緊張素(1-7),擴張血管并降低血壓。合成血管緊張素II于2017年獲得FDA批準(zhǔn)。

靶向利鈉肽(NPs)是預(yù)防或治療心血管疾病的另一種實用策略。利鈉肽包括心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)和C型利鈉肽(CNP),是心臟和血管穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子。奈西立肽是一種重組人BNP,于2001年獲得FDA批準(zhǔn),用于治療靜息或輕度呼吸困難患者的急性失代償性心力衰竭。

胰島素市場緩慢增長,非胰島素市場快速增長。全球上市多肽藥物中,絕大部分用于治療糖尿病、肌肉骨骼疾病和腫瘤。2020年胰島素相關(guān)多肽藥物的全球市場規(guī)模達到272億美元,預(yù)計將以4.5%的CAGR增長至2025年的339億美元,并以3.5%的CAGR增長至2030年的402億美元;而非胰島素市場將從2020年357億美元以11.7%的CAGR增長至2025年的622億美元,以10.3%的CAGR增長至2030年的1017億美元。

全球肽類市場美國占比最大,中國增速最快。2020年,美國多肽藥物市場占全球市場規(guī)模的57.4%,預(yù)計將于2030年達到50.6%;中國的多肽藥物市場在2020年僅占全球市場的13.6%,但以持續(xù)高于美國及歐洲市場的速度增長,預(yù)計將由2020年的85億美元以16.3%的CAGR增長至2025年的182億美元,并以12.5%的CAGR增長至2030年的328億美元。

重磅藥品主要集中于糖尿病領(lǐng)域,其次為腫瘤。2022年共有36款多肽藥物銷售額超過1億美元,其中銷售額前10(含胰島素)年銷售額均超過12億美元,以人工胰島素和非胰島素類降糖藥為主,其中前八名均為糖尿病或肥胖癥用藥,銷售額最高的司美格魯肽達到109.14億美元;除糖尿病之外銷售額最高的多為針對類癌瘤/肢端肥大癥、前列腺癌等腫瘤,如蘭瑞肽、奧曲肽和亮丙瑞林。減肥適應(yīng)癥藥物和RDC藥物有望實現(xiàn)快速放量。用于減肥的司美格魯肽Wegovy2022年銷售額8.74億美元,為2021年的4倍;RDC藥物Pluvicto(LutetiumLu177VipivotideTetraxetan)2022年獲批前列腺癌適應(yīng)癥,首年即實現(xiàn)2.71億美元銷售額。

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